27 Metabolismo de Nucleotídios
27.1 Introdução
A palavra nucleotídeo vem de núcleo, no caso, de núcleo celular, onde existe a molécula de informação genética, o DNA. Neste sentido, nucleotídeos são as moléculas precursoras de DNA e RNA. Em outras palavras, são os nucleotídios que constroem os genes, assim como os aminoácidos constroem as proteínas. Os núcleotídeos possuem ainda outras funções muito importantes no metabolismo. Eles participam, juntamente com o açúcar ribose, da molécula do ATP.
Nucleotídeos também fazem parte da estrutura de diversas coenzimas do metabolismo, como NADH e FADH2, aquelas que transportam elétrons de compostos oxidados, e NADPH, que ajuda na desintoxicação do organismo. Assim como ocorre para monossacarídios, os nucleotídeos são injeridos pela dieta na forma de polinucleotídeos (para açúcares, polissacarídios), seguindo-se a atuação de um conjunto de enzimas específicas, que vão quebrando o DNA e o RNA da célula injerida (ou você acha que cebola frita não tem célula ?!) até a absorção de nucleotídeos pela mucosa intestinal.
Existem dois tipos de nucleotídeos, as purinas e as pirimidinas. Quando purinas interagem com pirimidinas, frente a frente uma da outra, forma-se o a fita dupla do DNA. Nucleotídeos são formados a partir da estrutura de alguns aminoácidos, do açúcar ribose, e de dióxido de carbono (CO2). Durante a construção de nucleotídeos, vão sendo adicionados também grupos fosfatos, gerando, por exemplo, o ATP, que tem 3 grupos fosfatos, ou o GDP, que tem 2 grupos fosfatos. A degradação de alguns nucleotídeos produz o ácido úrico da urina.
27.2 Detalhes
Nucleotídeos participam da síntese de DNA e RNA, servem como transportadores de intermediários ativados na produção de carboidratos, lipídios e proteínas, fazem parte da estrutura do ATP, e são componentes estruturais de coenzimas tais como CoA, NAD+, NADP+, e FAD.
Não obstante, ainda agem como moduladores de atividade enzimática. São formados por uma base nitrogenada (purinas: adenina e guanina; pirimidinas: timina, citosina e uracila), uma pentose e grupos fosfato (1 a 3). Existe uma segunda base pirimídica diferencial nos ácidos nucléicos; DNA contém timina e RNA, uracila. T e U diferem pelo grupo metila adicional do primeiro.
Bases mais pentoses formam nucleosídios, enquanto que nucleosídios esterificados por grupos fosfato formam nucleotídeos. Sob o ponto de vista digestivo, DNA e RNA da dieta são desnaturados pelo pH ácido do estômago, sofrendo posterior hidrólise por desoxiribonucleases e ribonucleases pancreáticas.
Os oligonucleotídios assim formados servem de substrato para fosfodiesterases pancreáticas, liberando nucleosídeos que podem ser absorvidos pela mucosa intestinal, ou degradados em bases livres para captação. Purinas e pirimidinas são sintetizadas por rotas bioquímicas distintas. Purinas são elaboradas a partir de Asp, Gly, Gln, CO2 e THF (tetrahidrofolato), com carbonos e nitrogênios sendo adiconados paulatinamente a uma ribose-5-P pré-formada.
Enquanto isso, pirimidinas são sintetizadas a partir de Asp, Gln e CO2, com a base final pronta sendo adicionada a uma ribose-5-P, esta última doada pelo PRPP. Na síntese de purinas, as etapas envolvem uma formação de 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) a partir de ATP e ribose-5-P, o qual sofre amidação no grupo fosfato para fosforibosilamina, conversão desta à inosina monofosfato (IMP, gasto de 4 ATPs), de IMP para AMP e GMP (o primeiro requerendo GTP, e o segundo, ATP), e destes para ADP e GDP, por atuação de nucleosídios quinases.
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Purinas não degradadas pelo organismo podem ser reutilizadas na produção de nucleosídios trifosfatos corporais, um caminho denominado por “rota de salvação das purinas”. Na síntese de pirimidinas, a etapa que inicial envolve a produção de carbamoil-P (citosólico, diferente do mitocondrial do ciclo da uréia), seguida de produção de ácido orótico (fechamento do anel pirimídico), e formação do nucleotídeo pirimídico, com a ribose-5-P doada pelo PRPP. A degração de purinas produz o ácido úrico (e alantoína, em répteis e aves), sem clivagem do anel purínico.
Envolve remoção do grupo amino para formar IMP, e conversão em nucleosídios inosina e guanosina, os quais formam, respectivamente, hipoxantina e xantina, degradados à ácido úrico pela xantina oxidase. Pirimidinas, por sua vez, têm suas bases enzimaticamente clivadas para a produção de estruturas altamente solúveis, como \(\beta\)-alanina e \(\beta\)-aminoisobutirato, respectivamente precursores de acetil CoA e succinil CoA. Assim como as purinas, pirimidinas podem ser resgatadas para construção de novos nucleotídeos. Os ribonucleotídeos finalmente formados pode agora sofrer ação da ribonucleosídio redutase para a síntese de desoxiribononucleotídeos.
27.3 Aplicação
Inibidores da síntese de purinas e pirimidinas são utilizados para deter o progresso neoplásico. Assim, metotrexato, um análogo do ácido fólico, é utilizado farmacologicamente para controlar a disseminação do câncer, por inibição da redutase do diidrofolato. Fluoroacila, um análogo da timidina, também é utilizado como agente antitumoral.
O tratamente de acúmulo de ácido úrico nos tecidos é realizado com alopurinol, que inibe a xantina oxidase, resultando em hipoxantina e xantina, mais solúveis que o ácido úrico.
Síndrome de Lesch-Nyhan, por sua vez, decorre de uma deficiência inata no resgate de xantina ou guanina, resultando em produção excessiva de ácido úrico, movimentos involuntários, automutilação, e comprometimento neurológico.
Acidúria orótica, provocada por deficiência na degradação de ácido orótico (precursor de nucleotídio primário), resulta em eliminação deste na urina, crescimento anormal, e anemia megaloblástica. A redução da excreção de orotato pode ser efetivada com uma dieta rica em uridina.